Debrecen szellemi-egyházi holdudvarában, Hajdúnánáson is a reformáció tanai nyertek teret már az 1550-es évektől, ezzel együtt az oktatási keretek megerősödtek. Nánási Gergely református lelkipásztor neve feltűnik az 1569. október 10-i váradi disputa jegyzőkönyvében a debreceni szuperintendens, Méliusz Juhász Péter közvetlen munkatársaként. Reformátori munkássága az egyházközség oktatási szolgálatára is kiterjedt. A hajdúk 1605-ös letelepítése után újabb lendületet vett az egyházközségi keretek között szervezett oktatásügy.

Az első lelkész, Paksi István nevét egy 1617-es dokumentum említi, az első ismert rektort a 1656–57-es tanévre kiküldött Szenczi Márton személyében ismerhetjük meg. A hajdúnánási iskola a Debreceni Református Kollégium partikulája volt több száz éven keresztül. 1656-os alapítása után fiúiskolaként működött, amelynek bővítésére adatot találunk 1769-ből, amikor hat tanteremmel növelték meg az épületet, amit 1844-ben és 1878-ben újabb átalakítások követtek. Hajdúsági partikulaként Nánás Böszörmény után a debreceni kollégium legjelentősebb fiókintézménye volt a térségben.

Fokozatos fejlődés mellett négyosztályos, 1861-től hatosztályos, majd 1904-től nyolcosztályos gimnáziumi keretek között folyt a középfokú oktatás, amelyről később levált az elemi iskola, és megalakult a leányiskola is. A nánási leányiskoláról 1765-ből ismerünk adatot, amikor új helyre való költözéséről tudósítanak, így az már korábban is fennállt valamilyen formában. 1784-ben már két helyszínen folyik az oktatás. A partikuláris rendszer 1856/1857-ben szűnt meg, amikor az iskola magángimnáziumi besorolást nyert az 1850-es osztrák középiskolai reformrendelet alapján.